Проблема резистентности к антибиотикам возбудителей болезней, общих для человека и животных.

Проблема резистентности к антибиотикам возбудителей болезней,
общих для человека и животных

(статья А. Н. Панина, академика РАН, Всероссийский государственный НИИ контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов Москва, Российская Федерация, А. А. Комарова, профессора РАН, ВГНКИ, Москва, Российская Федерация А. В. Куликовского, профессора, ВГНКИ, Москва, Российская Федерация Д. А. Макаров, ВГНКИ, Москва, Российская Федерация), (журнал Ветеринария, 2017 год)

          В настоящее время проблема возрастающей резистентности микроорганизмов к антибиотикам, имеющая важное социальное и экономическое значение, является одной из наиболее актуальных как в ветеринарии, так и медицине. Данная проблема отражена в

          Антибиотики широко используются в медицине и ветеринарии. Открытые в начале прошлого века (1928 г.), они спасли жизни миллионов людей от инфекционных болезней. Однако уже в 40-х годах появились сообщения об устойчивости некоторых бактерий к воздействию антибиотиков. Инфекции и незначительные травмы, которые можно было эффективно лечить в прошлом на протяжении целого ряда десятилетий, снова оказались опасными и вызывают гибель человека.

          По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), устойчивость бактерий, в основном возбудителей зоонозных болезней, к антибиотическим лекарственным средствам в настоящее время представляет одну из самых больших угроз человечеству. Только в Европе в 2016 году резистентные микроорганизмы привели к смерти 37 тыс. человек и нанесли финансовые потери в семь млрд евро. Всемирная организация здравоохранения животных (МЭБ), озабоченная стремительным развитием и распространением устойчивости к антибиотикам возбудителей болезней животных, разработала соответствующие рекомендации для ветеринарных служб.

          В США по результатам, полученным в ходе выполнения программы национального мониторинга, установлено, что устойчивые к антибиотикам бактерии ежегодно инфицируют более двух миллионов человек, из которых 23 тыс. умирают. Экономические потери в животноводстве, связанные с распространением устойчивых к антибиотикам возбудителей болезней животных составляют около 20 млрд долларов в год.

          В глобальном масштабе, по данным ВОЗ, общее число случаев инфицирования человека устойчивыми патогенными микроорганизмами в мире неуклонно растёт.

Ситуация усугубляется ещё и тем, что резистентные к противомикробным препаратам микроорганизмы распространены повсеместно и их выделяют от человека, животных, из пищевой продукции и различных объектов окружающей среды. Научные данные свидетельствуют о том, что устойчивость к антибиотикам возникает вследствие селективного воздействия антимикробных препаратов на различные структуры микробной клетки.

          Особую опасность представляет бесконтрольное, необоснованное применение антибиотических средств при выращивании продуктивных животных.
          Важную роль в появлении и распространении резистентных бактерий играет активное использование антибиотиков в качестве стимуляторов роста при откорме животных, практикуемое со второй половины прошлого века, и к настоящему времени ставшее неотъемлемой частью интенсивного животноводства во многих странах мира.

           Наиболее активно используются антибиотики тетрациклинового ряда, пенициллины, сульфаниламиды, макролиды и полимиксины.

Две трети прогнозируемого прироста потребления ветеринарных препаратов в животноводстве объясняется увеличением количества продуктивных животных на планете, причем для трети из них используют интенсивные методы выращивания и откорма. В итоге, по прогнозу ВОЗ, уже к 2050 году это может привести к дальнейшему распространению и увеличению числа резистентных к антибиотикам возбудителей болезней человека. Для предотвращения подобной ситуации  проводится ежегодный анализ результатов изучения зоонозных и индикаторных микроорганизмов, выделенных от человека, животных и пищевых продуктов.

Так, результаты изучения резистентности к различным антибиотикам сальмонелл, кампилобактера, кишечной палочки и золотистого стафилококка показали  высокий уровень резистентности к ципрофлоксацину и тетрациклину
У кампилобактерий, выделенных от откормочных свиней, резистестентность к
критически важным для медицины антибиотикам у бактерий, выделяемых от людей.

Система государственного антимикробного надзора за микробной устойчивостью функционирует в США в течение многих лет и систематически публикует консолидированный отчет по устойчивым к антибиотикам возбудителям пищевых инфекций (сальмонеллы, эшерихии, энтерококки, кампилобактерии), изолированным от человека, из мяса и животных в процессе убоя. Отчет фокусируется на наиболее актуальных для страны зоонозных патогенных бактериях, возбудителей пищевых инфекций, которые демонстрируют множественную устойчивость к антибиотикам (устойчивость к 3 или более классам антибиотиков).

Существующая система основана на сотрудничестве Минздрава США, Центра По данным СНМАУ за 2014 год около 80% микробных изолятов, полученных от человека, не были резистентными ни к одному из испытанных антибиотиков, что является относительно стабильным показателем за последние 10 лет. Устойчивость изолятов сальмонелл к трем критически важным препаратам (ceftriaxone, azithromycin, cyprofioxacin) оставалась ниже 3%. В отчете высказана озабоченность снижением чувствительности сальмонелл к ципрофлоксацину (S. Dublin), выделенных от человека и крупного рогатого скота в 2003 году.

Высокие и все еще продолжающие расти уровни устойчивости к ципрофлоксацину были установлены у Сampylobacter jejuni, выделенного от человека (26,7% резистентных изолятов), из мяса цыплят (28%), и Сampylobacter cоli (35%) – от изолятов человека.

В Российской Федерации в 2010–2015 годах Всероссийским центром качества и стандартизации кормов и лекарственных средств для животных (ФГБУ «ВГНКИ») были проведены сравнительные исследования резистентности 200 штаммов сальмонелл, отобранных в коллекцию микроорганизмов в период с 1948 по 2009 год и 108 культур сальмонелл, поступивших в лабораторию из различных регионов страны в период с 2010 по 2012 год.

Сальмонеллы были выделены из пищевых продуктов, кормов и биоматериалов животных. В результате исследований установлено, что среди сальмонелл, выделенных в 2009–2012 гг., количество изолятов, устойчивых к ампициллину, доксициклину и стрептомицину, было в два раза выше, чем среди сальмонелл, полученных до 2000 г.

Кроме того, значительно возросло количество сальмонелл,
имеющих устойчивость к ципрофлоксацину (в 3,9 раза) и норфлоксацину (в 5,6 раз). Многократное повышение доли изолятов, устойчивых к фторхинолонам, вызывает особую озабоченность, поскольку данная группа антибиотиков относится к критически важным для медицины антибиотикам, являющимися препаратами «последней надежды».

Результаты исследований подтверждают актуальность проблемы антибиотикорезистентности в ветеринарной сфере для нашей страны.

Меры, связанные с контролем применения антибиотиков в животноводстве и ветеринарии разных стран, имеют много общего и включают:

– организацию мониторинга резистентных бактерий и использование антибиотиков в животноводстве,

– гармонизацию национальных методов определения чувствительности к антибиотикам с международными методами,

           – координацию сотрудничества и совместных усилий на национальном, региональном и глобальном уровнях различных ведомств, вовлеченных в данную проблему,
          – укрепление законодательной базы в отношении применения антибиотиков в животноводстве, правил регистрации ветеринарных антибиотиков и других,

           – снижение уровня применения в ветеринарии антибиотиков, выраженное в конкретных численных значениях их целевых уровней (например, снизить общее использование на 20%),

– снижение уровня использования антибиотиков, в первую очередь критически важных для медицины, включая цефалоспорины 3-го–4-го поколений и фторхинолоны,

– издание руководств, инструкций и других информационных материалов по результатам мониторинга антибиотиков в ветеринарии, доступных не только специалистам, но и широким слоям населения.

Главным компонентом национальных программ является организация и проведение мониторинга распространения устойчивых к антибиотикам бактерий.          Очевидно, что сбор и анализ данных мониторинга по выделению устойчивых бактерий из различных источников – человека, животных, объектов окружающей среды, продукции животного происхождения – трудно переоценить. Без них невозможно представить объективную кар-
тину, связанную с устойчивыми бактериями, просчитать экономический ущерб, наносимый ими, риски распространения особо вирулентных штаммов, для человека и животных.

В настоящее время программы мониторинга за распространением устойчивых бактерий проводятся в большинстве развитых стран. Так, во Франции в 2011 году Министерством сельского хозяйства был принят план –«Ecoantibio», рассчитанный до 2017 года включительно. Бюджет плана составляет 2 млн евро в год. В результате внедрения плановых мер было снижено ветеринарное применение цефалоспоринов 3–4-го поколения на 28%,при этом на 85% – в свиноводстве, фторхинолонов – на 24% (в целом по ветеринарии).
          В Бельгии разработана и действует с 2016 года. Национальная программа мониторинга продажи антибиотиков и специальный Центр по экспертизе применения антимикробных средств в ветеринарии и антимикробной резистентности (AMCRA).

Главной целью национальной программы к 2020 году – 50% снижение применения антибиотиков в ветеринарии и полный отказ от применения антибиотиков для профилактики или откорма животных. В феврале 2017 года в Бельгии была введена обязательная регистрация применения антибактериальных средств, используемых для свиней, кур-несушек, цыплят-бройлеров и телят на откорме, с целью получения более точных данных об объёмах применения антибактериальных средств в ветеринарии.

В Нидерландах в 2015 году добились снижения общего применения антибиотиков на 58% и крайне низкого уровня применения фторхинолонов и цефалоспоринов.

В Испании разработан и действует Национальный план по борьбе с антибиотикорезистентностью, в реализации которого принимают участие представители 6 министерств (здравоохранения, сельского хозяйства, образования, экономики, внутренних дел и обороны) и все автономные регионы страны. План предполагает налаживание тесного взаимодействия между всеми указанными секторами экономики.

В Дании усилия страны по борьбе с проблемой базируются на результатах многочисленных научных исследований по резистентности бактерий и тесно связаны с квалифицированным ветеринарным использованием антибиотиков. В настоящее время в стране применяют антибиотики по назначению ветеринара и их запрещено выписывать для профилактических целей.

Фторхинолоны используют в Дании только в качестве антибиотиков «последней надежды», при этом необходимо документальное подтверждение такой необходимости. Использование критически важных для медицины фторхинолонов запрещено с 2002 года.

План по борьбе с АМР есть у Китая, который основан на принципе «Единое здоровье» – неразрывной связи здравоохранения человека и здоровья животных. В сфере ветеринарии происходит усиление надзора за применением антибиотиков, осуществляются перепроверки оценки риска ряда антимикробных средств и прекращается использование препаратов особого риска. В стране введен запрет на применение колистина в качестве кормовой добавки, планируется запрет или ограничение на использование в животноводстве ряда критически важных для медицины фторхинолонов и других групп антибиотиков.

В рамках Национального плана по борьбе с антимикробной резистентностью Министерство здравоохранения США подготовило специальное руководство для компаний, производящих лекарственные препараты для животных, согласно которому они должны изменить маркировку антимикробных ветеринарных препаратов, применяемых с кормом
или водой, для производства которых используют антибиотики, важные для медицины.
          Большинство стран (Франция, Дания, Нидерланды, Германия, Бельгия, Испания, Китай, США и другие) строят свою стратегию антимикробной безопасности на том, что применение (АМП) в животноводстве является ключевым фактором появления резистентных микроорганизмов в хозяйствах, а ограничение ветеринарного применения антибиотиков приводит к снижению резистентности.

Так, запрет на ветеринарное использование авиламицина, эритромицина, ванкомицина, виргиниамицина и тилозина, утановленный в Дании в 90-е годы уже через несколько лет привёл к к многократному снижению резистентности выделяемых от птицы и свиней энтерококков.

Запрет на авопарцин в 1995 году привёл к снижению процента устойчивых к гликопептидам изолятов E. faecium, выделенных из бройлеров, с 72,7% в 1995 до 5,8% в 2000. Напротив, увеличение применения антибиотиков коррелировало с увеличением доли резистентных к ним микроорганизмов.

Подобная тенденция была зафиксирова и в Нидерландах, где в 2015 году снизили общее применение антибиотиков на 58% при крайне низком уровне применения фторхинолонов и цефалоспоринов. В результате не было достигнуто снижения уровня резистентности патогенных бактерий на 22%.

Общее уменьшение использования антибиотиков более чётко коррелировало со снижением АМР, чем классо-специфическое.

В Бельгии (2013 г.) провели ретроспективное исследование отчётов и материалов из 7 стран Европы по объёмам применения ветеринарных антимикробных средств и распространённости резистентных изолятов E. coli, выделяемых от животных. Методами статистического анализа было показано наличие чёткой корреляции между ростом применения антимикробных средств в животноводстве и увеличением антимикробной резистентности бактерий. Корреляция была установлена для фторхинолонов, амфениколов, цефалоспоринов третьего поколения и сульфаниламидов, аминопени
циллинов, стрептомицина и гентамицина, тетрациклина.

В Германии было показано, что резистентность в молочных стадах КРС, выращенных на «органических» фермах (где не применяют антибиотики), значительно ниже, чем на фермах традиционного типа. Так, если в первом случае (на органических фермах), наблюдалась устойчивость только к старым и широко распространённым антибиотикам, то во втором – к широкому спектру антимикробных средств.

Появляющиеся на фермах резистентные зоонозные микроорганизмы могут заражать человека тремя основными способами: через продукты питания, при контактах с животными (в группе риска ветеринары и животноводы) и через окружающую среду.

Проведённые исследования показали, что в случае с метициллин-резистентным стафилококком, 3,4% всех выделенных у людей штаммов имели происхождение от животных с ферм. Активное заражение людей может осуществляться в хозяйствах эмерджентными патогенными микроорганизмами с бета-лактамазами расширенного спектра.

Устойчивость к колистину – одному из важнейших антибиотиков «последней надежды» – была впервые выявлена в Китае, где антибиотик имеет широчайшее применение в качестве стимулятора роста в животноводстве. В медицине колистин в Китае не применяют. Несмотря на это, в 2017 году в больницах двух крупных городов Китая

была выделена кишечная палочка, устойчивая к колистину.
Треть изолятов кишечной палочки, выделенных в Китае на фермах, из живот-
новодческой продукции и розничной сети оказались устойчивыми к карбапенемам (другому классу критически важных для медицины антибиотиков), а четверть – к колистину. Кроме того, устойчивые к колистину бактерии выделяли от мух и экскрементов птицы и собак на птицефермах. Устойчивость бактерий, изолированных в больницах и на фермах, определялась одними и теми же генетическими детерминантами, поэтому учёные пришли к выводу, что устойчивые к колистину бактерии возникают в птицеводческом секторе, а затем попадают в окружающую среду. Перенос микроорганизмов мухами – один из наиболее вероятных путей заноса резистентных
бактерий с ферм в больницы.

Помимо прямого попадания резистентных бактерий с ферм в организм человека, важным фактором передачи устойчивости является горизонтальный перенос генов.